Lokalanästhetika Resistenz??

 

Immer mal wieder wird von einer Lokalanästhetika-Resistenz berichtet. Die Beweisführung dafür gestaltet sich aber im klinischen Alltag recht schwierig. Immer ist es möglich – und sicher auch wahrscheinlicher – , dass der Anwender bzw. Anästhesist leider die Betäubung nicht erfolgreich anlegen konnte. Also eher ein technisches Ding: Den Nerven nicht richtig erwischt mit Stimulator oder Ultraschall. Oder eben bei rückenmarknahen Verfahren eine Nadeldislokationen während der Injektion und ähnlich nervige Dinge. Ich hatte auch schon mal eine völlig normale Spinalen-Anlage, die aber total verzögert gewirkt hat (Effekt B 20min nach Spritzen): eine erneute Punktion mit einer anderen LA-Charge brachte dann das gewünschte Ergebnis!

In manchen Fällen scheint es aber dennoch eine echte teilweise oder sogar völlige Resistenz gegenüber Lokalanästhetika zu geben. Die Studienlage dafür ist recht dünn, weil es sich um ein ausgesprochen seltenes Phänomen handelt. Viele Autoren scheinen nicht so recht daran zu glauben, wenn man mal auf Pubmed nach „Local anesthetic resistance“ sucht. Meist wird die „resistance“ in Anführungszeichen gesetzt, das sagt wohl schon alles.

Wie kommt das? Naja, wenn man sich den Wirkmodus der Lokalanästhetika noch einmal vergegenwärtigt, kann man das schon im ersten Moment nachvollziehen.

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Allgemeine Pharmakologie

Grundsätzlich handelt es sich um Klasse Ia Antiarrhythmika, also Natrium-Kanal-Blocker. Vor allem geht es hier um den spannungsgesteuerten Natrium-Kanal, der sich während der Erregungsbildung im Axon öffnet und für einen massiven Natrium-Einstrom in der Zelle sorgt. So weit so gut.

An welcher Stelle jetzt die Lokalanästhetika genau angreifen, ist gar nicht endgültig klar. Was wir wissen, ist, dass sie in unprotonierter Form erst die Zellmembran durchdringen können. Je näher der pH-Wert im Gewebe am pKs Wert der LA ist, desto mehr unprotonierte Form liegt vor, und desto mehr kann in die Zelle diffundieren. Der pKs-Wert für Lidocain liegt bei 7,9, der von Bupi-/ und Ropivacain bei 8,1 (EDAIC lässt grüßen). Deswegen wird manchmal empfohlen, sie mit Bikarbonat anzumischen, um die Anschlagszeit der Betäubung zu verkürzen. Aber das nur nebenbei.

Die unprotonierte Form des Anästhetikums dringt in die Zelle ein. Ein möglicher Mechanismus ist nun das „Zuquellen“ der Natriumkanäle innerhalb der Zellmembran, also quasi von lateral. Dafür muss das LA sich in der Membran anreichern und von allen Seiten den Ionenkanal blockieren.

Die andere, geläufigere Theorie ist, dass die unprotonierten Moleküle im sauren Zellmilieu (der liegt in der Zelle im Schnitt bei ~6,8!) wieder protonieren, dort gefangen sind („ion trap“), und dann von innen den Natrium-Kanal „verstopfen“, also von innen binden.

9 Unterformen des Natriumkanals sind bekannt

Von den spannungsgesteuerten (V) Natrium-Kanälen existieren 9 Subtypen. Sie werden benannt: NaV1.1 bis NaV1.9; sie unterscheiden sich vor allem in der regulatorischen Beta-Untereinheit; wichtig ist aber vor allem die Alpha-Untereinheit, die ein langes Protein ist, und den Ionenkanal verschließt oder halt passierbar macht.

Und –  ihr ahnt es schon – wenn wir uns auf so einer molekulare Ebene bewegen, sind auf einmal doch Modi denkbar, wie man resistent werden könnte. Es könnte eine einfache Punktmutation in einem Kanalprotein geben, die das Andocken der Lokalanästhetika erschwert oder sogar verhindert. Clendenen et al. haben so einen Verdacht aufgestellt bei 3 Verwandten, die alle mehr oder weniger resistent auf LA sein sollten[3]. Die identifizierte Punktmutation lag an Stelle A542D (Alanin durch Aspartat ersetzt), allerdings im NaV1.5, der nicht primär peripher exprimiert wird.

Man denke auch an das Tetrodotoxin, mit dem wir alle in der Physiologie konfrontiert wurden. Dieses – ursprünglich aus dem Kugelfisch gewonnene – Gift kann genau „unsere“ Natrium-Kanäle blockieren. Es gibt aber Tiere, die eine Resistenz dagegen entwickelt haben, suprise surprise[2]. Wir bewegen uns hier also nicht im Rahmen der puren Fiktion, sondern, auch wenn es selten ist, im Rahmen des Möglichen.

Genetische Variationen der spannungsgesteuerten Natriumkanäle wurden bereits auch beim Menschen mit kongenitalen Schmerzsyndromen in Verbindung gebracht (z.B. [1])

Was die Autoren um Clendenen et al. noch zeigen konnten: Lokalanästhetika interferieren nicht ausschließlich mit Natrium-Kanälen. Weiterhin interagieren sie mit Ca2+– und auch K+-Kanälen. Es könnte sich also um ein komplexeres Zusammenspiel handeln. Vielleicht hat der NaV1.5-Kanal eine regulatorische Aufgabe im Rahmen der Schmerzbildung? Vielleicht beeinflusst dieser Kanal auch die Schmerzmodulation im ZNS? Ihr seht schon: Das Thema bietet noch viel Potential für Forschung!

Weitere Ursachen für herabgesetzte LA Wirksamkeit

Davon abgesehen, wurden in anderen Publikationen Beobachtungen gemacht, dass Opiat-gewohnte Ratten auch eine gewisse Resistenz gegenüber Lokalanästhetika ausprägten; also dass zentral wirksame Opiate die peripher wirkenden Lokalanästhetika in ihrer Wirkstärke hemmten. Wie dort der Zusammenhang ist, ist nicht abschließend geklärt. Außerdem handelt es sich hier um präklinische tierexperimentelle Studien (ex vivo). Das Patientenklientel mit chronischen Schmerzen ist sicher sowieso ein schwieriges Patientengut, um ganz eindeutige Kausalitäten nachzuweisen.

Anekdotisch scheinen auch Intoxikationen mit Skorpiongift (Veratridin) eine gewisse Resistenz zu verursachen[4]. Der Grund soll hier in der Bildung von Antikörpern liegen, die auch Lokalanästhetika „abfangen“. Skorpiongift ist, nebenbei gesagt wie viele Tiergifte, übrigens auch ein Natrium-Blocker. Da schließt sich der Kreis.

Zusammenfassung

Lokalanästhetika-Resistenzen sind äußerst selten echte Resistenzen. Meist wird das Scheitern einer Lokal- oder Regionalanästhesie am Anwender liegen (so leid es mir tut 😉 ). Es wird in der Literatur aber immer wieder beschrieben, wenn auch wirklich äußerst sporadisch.

Rein mechanistisch ist eine Resistenz aber denkbar aufgrund von Mutationen des spannungsgesteuerten Natrium-Kanals oder Antikörpern, die die Moleküle abfangen, bevor sie ihre Wirkung entfalten können.

Eine chronische, hohe Exposition von Opiaten kann eventuell ebenfalls eine Resistenz auslösen. Es fehlen aktuell aber belastbare weitergehende experimentelle Studien.

Ist euch schon mal ein Fall passiert, wo ihr euch zum Verrecken sicher wart, dass die Betäubung sitzen muss; und sie es einfach nicht tat? Schreibt  es mir gerne in die Kommentare 🙂

Links:

Begeisterter Anästhesist mit Faible für Teaching und Medizininformatik.

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